당사 핵심 파이프라인 경쟁력 및 글로벌 기술이전 로드맵, 글로벌 BD 영입 등에 대한 기사입니다.

- "ADC 열풍 속 해답은 'TME 장악하는 삼중 융합단백질'"
- "에셋 2개, AACR서 데이터 공개 후 바이오USA서 파트너링 시동"
- PD-1·VEGF·IL-2 ‘AR170’, 빠르면 내년 6월 임상1상 IND
- PD-1·LAG-3·IL-2 ‘AR166’, 내년 하반기 또는 내후년 상반기 IND

국내 바이오기업 와이바이오로직스가 기존 면역항암제의 한계를 극복하기 위해 '삼중 융합단백질'을 차세대 에셋(Asset)으로 내세웠다. 글로벌 빅파마들이 뛰어든 '차세대 면역관문억제제' 개발 경쟁에서 승기를 잡기 위해 기존 주요 에셋들에 하나씩 '무기'를 더 융합시킨 물질들이다. 와이바이오로직스는 효능을 더욱 높이고 부작용은 줄이기 위해 수많은 시뮬레이션을 한 결과, 'IL-2(인터루킨-2)' 변형체와 '이중항체’를 각각 최종 무기로 선택했다. 오는 4월 21일(현지시간) 미국 샌디에이고에서 열리는 AACR(미국암연구학회)에서 두 물질들에 대한 전임상 데이터와 IL-2 변형체 선별 전략을 발표할 계획이다.

차세대 애셋의 주인공이 바로 'AR170'과 'AR166' 파이프라인이다. AR170은 PD-1·VEGF(혈관내피성장인자) 이중항체에 IL-2 변형체를 연결시킨 삼중 융합단백질이다. 최근 글로벌 관심을 한 몸에 받고 있는 중국 아케소(Akeso)와 미국 서밋 테라퓨틱스(Summit Therapeutics)의 PD-1·VEGF 이중항체 '이보네시맙(Ivonescimab)'이 경쟁약물인 셈이다. 이보네시맙은 면역관문억제 효과에 혈관신생(angiogenesis) 억제 효과를 합친 작용기전으로 최근 강력한 임상 데이터들을 쌓아가고 있다.

AR166은 PD-1·LAG-3 이중항체에 IL-2 변형체를 더한 물질이다. 글로벌 시장에서 PD-1 항체·IL-2 변형체 융합 물질로는 중국 이노벤트(Innovent)의 'IBI-363'가 주목받고 있다. 와이바이오로직스는 여기에 LAG-3 항체를 추가로 연결시킨 것이다.

박범찬 와이바이오로직스 수석부사장은 최근 <더바이오>와의 인터뷰에서 "면역관문억제제는 체내에 면역세포가 충분하지 않거나 활성이 떨어진 70~80%의 환자들에게 분명한 한계가 있다"며 "결국 종양미세환경(TME)에 관심을 갖게 됐고, 우리가 가진 항체 기술에 다른 기능계를 붙여 활용하면 좋겠다는 아이디어에서 차세대 면역항암제 개발을 시작하게 됐다"고 설명했다.

즉, AR170과 AR166과 같은 TME를 통제하는 다중 융합단백질 기술로, 글로벌 시장에서 '계열 내 최고(Best-in-class)'로 우뚝 서겠다는 게 와이바이오로직스의 목표다.

◇ADC 열풍 속 찾은 해답…'융합단백질'로 TME 장악

박 수석부사장에 따르면, 회사의 핵심 파이프라인 PD-1 억제제 '아크릭솔리맙'은 임상2a상에서 키트루다, 옵디보와 동등 이상의 효능을 입증했다. 하지만 글로벌 트렌드가 항체-약물 접합체(ADC)로 급격히 기울고, 기존 면역항암제가 환자의 70~80%에서 반응하지 않는다는 본질적인 한계에 직면했다.

그는 "ADC 분야에서 다양한 협업을 진행했지만, 핵심인 링커·페이로드 기술 부재라는 현실적인 벽이 존재했다"며 "우리가 가진 우수한 항체 자산에 기능기를 붙여 차별화된 항체 신약을 만들자는 전략적 결단 아래, 작년 3월 면역학 전문가인 윤주한 연구소장을 전격 영입했다"고 설명했다.

◇학회장에서 얻은 아이디어, 차세대 융합단백질로 개발

이에 와이바이오로직스가 특히 주목한 것은 '이뮤노사이토카인(Immunocytokine) 융합단백질'이다. 혈액을 떠도는 일반 T세포와 달리 종양 내 T세포는 이미 활성화되어 PD-1을 발현하고 있다. 따라서 PD-1 항체에 면역세포를 증식시키는 사이토카인(IL-2)을 결합하면 종양 특이적인 타깃팅이 가능해져 강력한 항암 효과를 낼 수 있다는 계산이다.

박 수석부사장은 "어느 학회장 로슈 부스에 갔더니, PD-L1 억제제(티센트릭)는 있지만 PD-1 억제제는 없었다"면서 "잠깐 지나간 화면을 통해 본 PD-1 항체에 사이토카인을 붙인 것이 넥스트 PD-1일 것이란 생각이 들었다"고 융합단백질 개발 출발점을 설명했다.

로슈 등 몇몇 글로벌 제약사들도 PD-1 항체에 IL-2 결합을 시도했으나 문제는 IL-2 고유의 독성이었다.

와이바이오로직스는 이를 극복하기 위해 이중항체에 최적화된 독자적인 'IL-2 변형체(Variant)'를 디자인했다. 아울러 항체의 Fc 부분이 NK세포나 대식세포를 불러들여 오히려 아군인 T세포를 공격하는 현상을 막기 위해, 국내 기업 크로스포인트로부터 Fc 효능기(이펙터)를 제거하는 기술을 도입해 안전성을 극대화했다.

◇'AR170', 신생혈관 정상화에 '폭발적 T세포 증식' 더해

가장 선두에 선 파이프라인은 AR170이다. AR170은 PD-1 항체와 IL-2 변형체에 VEGF 항체를 결합했다.

최근 폐암 시장에서 키트루다를 위협하며 글로벌 돌풍을 일으킨 '이보네시맙'이 바로 PD-1·VEGF 이중항체다. VEGF 항체는 비정상적인 종양의 신생혈관을 정상화시켜 T세포가 종양 내부로 침투할 수 있는 길을 열어준다.

박 수석부사장은 "PD-1·VEGF 이중항체에 사이토카인을 붙이면 효과가 더 클 것으로 예상했다"고 개발 첫 단계를 회상했다.

그는 "VEGF 항체는 (종양의) 신생혈관 억제를 하면서 정상혈관이 제대로 이어지게 만든다"면서 "T세포가 중간중간 구멍이 난 신생혈관에서 빠져나오지만, 정상혈관에선 그렇지 않아 T세포가 종양에 잘 들어간다"고 말했다.

박 수석부사장은 "이렇게 열어준 혈관 길을 따라 PD-1 항체가 들어가고, 여기에 IL-2 변형체가 더해져 T세포를 폭발적으로 늘려준다면 그 효능은 엄청날 것"이라며 "실제 전임상 동물모델에서 이보네시맙 대비 우수한 효능 데이터를 확보했다"고 자신했다. AR170은 현재 글로벌 CDMO 우시(WuXi)와 14개월 일정으로 CMC(화학·제조·품질관리)를 진행 중이며, 빠르면 내년 6월 임상1상 IND(임상시험계획) 신청을 목표로 하고 있다. 대장암 등을 타깃으로 삼을 계획 중이다.

◇'AR166', 대세가 된 IL-2 변형체에 'LAG-3'로 쐐기

다른 히든카드는 'AR166'이다. AR166은 PD-1 항체와 IL-2 변형체에 또 다른 면역관문 단백질인 'LAG-3 항체'를 결합했다.

경쟁 약물은 이노벤트의 'IBI-363'이다. IBI-363은 IL-2 수용체 중 베타(β)·감마(γ) 신호를 낮추고 알파(α)를 살려두는 역발상 설계로 CD8 양성 T세포를 활성화한다. 임상2상에서 탁월한 데이터로 시장의 대세로 자리 잡고 있다.

박 수석부사장은 "우리도 최근 이 트렌드에 부합하는 우수한 IL-2 변형체 확보에 그치지 않고, 여기에 LAG-3 항체를 추가로 달았다"며 "LAG-3을 발현하는 T세포가 상대적으로 많은 흑색종, 폐암 등에서 강력한 경쟁력을 보여줄 것"이라고 강조했다. AR166은 빠르면 내년 하반기 또는 내후년 상반기 IND 신청을 계획 중이다.

회사는 마우스 모델의 한계를 극복하고 임상 성공률을 높이기 위해 서울 송파구 문정동에 '중개연구랩'도 신설했다. 국내 대형병원 등과 협력해 실제 환자 유래 종양 샘플로 효능을 검증하며 글로벌 빅파마를 설득할 확실한 데이터를 축적할 계획이다.

사업화 전략은 명확한 '투트랙(Two-track)'이다. 박 수석부사장은 "글로벌 제약사와의 직접적인 기술이전을 추진함과 동시에, 임상 속도가 압도적으로 빠른 중국 파트너사에게 초기 임상(1~2a상) 권리를 이전해 데이터를 신속히 확보하는 방안도 고려 중"이라며 "중국 임상 데이터를 글로벌 딜에 활용하는 구조를 짤 것"이라고 밝혔다. 이는 중국 내 권리를 중국 파트너사에 제공하되 글로벌 기업에 기술이전하는 권리는 와이바이오로직스가 갖는 구조다.

그는 이어 "다가오는 AACR(미국암연구학회)과 BIO USA를 기점으로 데이터를 공개하고 본격적인 파트너링에 나선다"며 "이를 위해 미국과 유럽에서 활발히 활동 중인 글로벌 사업개발(BD) 전문가 영입도 진행할 것"이라고 덧붙였다.

[기사 원문]